Биомаркеры рака

Биомаркер рака относится к веществу или процессу , который является показателем наличия рака в организме. Биомаркером может быть молекулой , секретируемый в опухоли или конкретной реакции организма на наличие рака. Генетические , [1] эпигенетические , [2] протеомные , [3] гликомные , [4] и визуализирующие биомаркеры могут быть использованы для диагностики рака, прогноза и эпидемиологии. В идеале такие биомаркеры можно анализировать в неинвазивно собранных биологических жидкостях, таких как кровь или сыворотка. [5] В то время как существуют многочисленные проблемы в переводе исследований биомаркеров в клиническое пространство; некоторые генные и белковые биомаркеры уже использовались в какой-то момент в лечении пациентов; в том числе, AFP ( рак печени ), BCR-ABL ( хронический миелолейкоз ), BRCA1 / BRCA2 ( рак молочной железы / яичников ), BRAF V600E ( меланома / колоректальный рак ), CA-125 (рак яичников), CA19.9 ( рак поджелудочной железы ), CEA(Колоректальный рак), EGFR ( немелкоклеточный рак легкого ), HER-2 (рак молочной железы), KIT ( желудочно-кишечная стромальная опухоль ), PSA (простат-специфический антиген) ( рак простаты ), S100 (меланома) и многие другие.  Сами мутантные белки, обнаруженные с помощью Selected Reaction Monitoring (SRM) , как сообщается, являются наиболее специфическими биомаркерами для рака, потому что они могут исходить только от существующей опухоли. [16]

Определения раковых биомаркеров

Организации и публикации различаются по своему определению биомаркера . Во многих областях медицины биомаркеры ограничены белками, которые можно идентифицировать или измерить в крови или моче. Однако этот термин часто используется для обозначения любого молекулярного, биохимического, физиологического или анатомического свойства, которое можно определить количественно или измерить. Национальный институт рака (NCI) , в частности, определяет биомаркер , как: «биологическую молекулу найдены в крови, другие жидкости организма, или ткань , что является признаком нормального или аномального процесса или состояния или заболевания. Биомаркер может быть использован, чтобы увидеть, насколько хорошо организм реагирует на лечение заболевания или состояния. Также называется молекулярным маркером и сигнатурой молекулы. " [17] В исследованиях рака и медицине биомаркеры используются тремя основными способами: [18]
    1. Чтобы помочь диагностировать состояния, как в случае выявления рака на ранней стадии (Диагностика)
    1. Прогнозировать, насколько агрессивным является состояние, как в случае определения способности пациента оплачивать проезд в отсутствие лечения (Prognostic)
  1. Чтобы предсказать, насколько хорошо пациент отреагирует на лечение (прогнозирующее)

Роль биомаркеров в исследованиях рака и медицине

Использование биомаркеров в онкологической медицине

Оценка риска

Биомаркеры рака, особенно те, которые связаны с генетическими мутациями или эпигенетическими изменениями, часто предлагают количественный способ определить, когда люди предрасположены к определенным типам рака. Известные примеры потенциально прогнозирующих раковых биомаркеров включают мутации генов KRAS , p53 , EGFR , erbB2 для рака прямой кишки , пищевода , печени и поджелудочной железы; мутации генов BRCA1 и BRCA2 при раке молочной железы и яичников ; аномальное метилированиеиз опухолевых генов - супрессоров р16 , CDKN2B и p14ARF для рака мозга ; гиперметилирование MYOD1 , CDH1 и CDH13 при раке шейки матки ; и гиперметилирование р16 , р14 и RB1 для рака ротовой полости . [19]

Диагноз

Биомаркеры рака также могут быть полезны при установлении конкретного диагноза. Это, в частности, тот случай, когда необходимо определить, являются ли опухоли первичного или метастатического происхождения. Чтобы провести это различие, исследователи могут отследить хромосомные изменения, обнаруженные в клетках, расположенных в первичном опухолевом участке, по сравнению с найденными во вторичном. Если изменения совпадают, вторичная опухоль может быть идентифицирована как метастатическая; тогда как, если изменения различаются, вторичная опухоль может быть идентифицирована как отличная первичная опухоль. [20]

Прогноз и прогноз лечения

Другое использование биомаркеров в медицине рака - для прогнозирования заболевания , которое происходит после того, как человеку был поставлен диагноз рак. Здесь биомаркеры могут быть полезны при определении агрессивности идентифицированного рака, а также его вероятности ответа на данное лечение. Частично это объясняется тем, что опухоли, имеющие определенные биомаркеры, могут реагировать на лечение, связанное с экспрессией или присутствием этого биомаркера. Примеры таких прогностических биомаркеров включают повышенные уровни ингибитора металлопептидазы 1 (TIMP1) , маркера, связанного с более агрессивными формами множественной миеломы , [21] повышенного рецептора эстрогена (ER) и / или рецептора прогестерона (PR)экспрессия, маркеры, связанные с лучшей общей выживаемостью у пациентов с раком молочной железы; [22] [23] амплификация гена HER2 / neu , маркер, указывающий на рак молочной железы, вероятно, будет реагировать на лечение трастузумабом ; [24] [25] мутация в экзоне 11 протоонкогенного c-KIT , маркера, указывающего на желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST) , вероятно, ответит на лечение иматинибом ; [26] [27] и мутации в тирозинкиназномдомене EGFR1 , маркер, указывающий на немелкоклеточный рак легких пациента (NSCLC) вероятно, ответит на лечение гефитинибом или эрлотинибом . [28] [29]

Фармакодинамика и фармакокинетика

Биомаркеры рака также могут быть использованы для определения наиболее эффективного режима лечения рака конкретного человека. [30] Из-за различий в генетическом составе каждого человека некоторые люди по-разному метаболизируют или изменяют химическую структуру лекарств. В некоторых случаях снижение метаболизма некоторых лекарств может создавать опасные условия, при которых в организме накапливаются высокие уровни лекарственного средства. Таким образом, решения о дозировке лекарств, в частности при лечении рака, могут быть полезны при скрининге таких биомаркеров. Примером является ген, кодирующий фермент тиопуринметилтрансферазу (TPMPT) . [31] Лица с мутациями в гене TPMT не способны метаболизировать большие количества лекарственного средства от лейкемии , меркаптопурина, что потенциально приводит к смертельному снижению уровня лейкоцитов у таких пациентов. Таким образом, пациентам с мутациями TPMT рекомендуется принимать более низкую дозу меркаптопурина из соображений безопасности. [32]

Мониторинг ответа на лечение

Биомаркеры рака также показали свою полезность в мониторинге эффективности лечения с течением времени. В этой конкретной области ведется множество исследований, поскольку успешные биомаркеры могут значительно снизить расходы на лечение пациентов, поскольку современные тесты на основе изображений, такие как КТ и МРТ, для мониторинга состояния опухоли очень дороги. [33] Одним заметным биомаркером, привлекающим значительное внимание, является белковый биомаркер S100- бета в мониторинге реакции злокачественной меланомы . В таких меланомах меланоциты , клетки, которые производят пигмент в нашей коже, продуцируют белок S100-бета в высоких концентрациях, зависящих от количества раковых клеток. Ответ на лечение, таким образом, связан со снижением уровня S100-бета в крови таких людей. [34] [35] Аналогичным образом, дополнительные лабораторные исследования показали, что опухолевые клетки, подвергающиеся апоптозу, могут высвобождать клеточные компоненты, такие как цитохром с , нуклеосомы , расщепленный цитокератин-18 и Е-кадгерин . Исследования показали, что эти макромолекулы и другие могут быть обнаружены в кровообращении во время терапии рака, обеспечивая потенциальный источник клинических показателей для мониторинга лечения. [33]

Повторение

Биомаркеры рака также могут быть полезны для прогнозирования или мониторинга рецидива рака . Oncotype DX® анализ рака молочной железы является одним из таких испытаний используются для прогнозирования вероятности рецидива рака молочной железы. Тистовый тест предназначен для женщин с инвазивным раком молочной железы на ранней стадии (стадия I или II), с отрицательным узлом, эстроген-рецептор- позитивным (ER +), которые будут проходить гормональную терапию . Онкотип DX смотрит на панель из 21 гена в клетках, взятых во время биопсии опухоли . Результаты теста приведены в форме показателя повторяемости, который указывает на вероятность повторения через 10 лет. [36] [37]

Использование биомаркеров в исследованиях рака

Разработка мишеней для лекарств

В дополнение к их использованию в медицине рака, биомаркеры часто используются в процессе обнаружения лекарств от рака. Например, в 1960-х годах исследователи обнаружили, что большинство пациентов с хроническим миелогенным лейкозомобладают специфической генетической аномалией в хромосомах 9 и 22, названных филадельфийской хромосомой . Когда эти две хромосомы объединяются, они создают вызывающий рак ген, известный как BCR-ABL . У таких пациентов этот ген выступает в качестве основной отправной точки во всех физиологических проявлениях лейкемии. В течение многих лет BCR-ABL просто использовался в качестве биомаркера для стратификации определенного подтипа лейкемии. Тем не менее, разработчики лекарств в конечном итоге смогли разработать иматинибмощное лекарство, которое эффективно ингибирует этот белок и значительно снижает выработку клеток, содержащих хромосому Филадельфии. [38] [39]

Суррогатные конечные точки

Еще одна перспективная область применения биомаркеров - это суррогатные конечные точки . В этой заявке биомаркеры действуют как заменители воздействия лекарственного средства на прогрессирование и выживаемость рака. В идеале, использование проверенных биомаркеров не позволит пациентам проходить биопсию опухоли и проводить длительные клинические испытания, чтобы определить, работает ли новое лекарство. В текущем стандарте медицинской помощи, метрикой для определения эффективности препарата является проверка того, снизило ли оно прогрессирование рака у людей и, в конечном счете, продлевает ли оно выживаемость. Тем не менее, успешные суррогаты биомаркеров могут сэкономить существенное время, усилия и деньги, если неработающие лекарства можно будет исключить из конвейера разработки до того, как они попадут в клинические испытания. Некоторые идеальные характеристики суррогатных конечных биомаркеров включают: [40] [41]
    • Биомаркер должен быть вовлечен в процесс, вызывающий рак
    • Изменения в биомаркере должны коррелировать с изменениями в заболевании
    • Уровни биомаркеров должны быть достаточно высокими, чтобы их можно было легко и надежно измерить
    • Уровни или наличие биомаркера должны легко различать нормальные, раковые и предраковые ткани.
    • Эффективное лечение рака должно изменить уровень биомаркера
  • Уровень биомаркера не должен изменяться самопроизвольно или в ответ на другие факторы, не связанные с успешным лечением рака
В частности, две области, которые привлекают внимание в качестве суррогатных маркеров, включают циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) [42] [43] и циркулирующие микроРНК . [44] [45] Оба этих маркера связаны с количеством опухолевых клеток, присутствующих в крови, и, как таковые, надеются предоставить суррогат для прогрессирования опухоли и метастазирования . Однако к существенным препятствиям на пути их принятия относится сложность обогащения, выявления и измерения уровней СТС и микроРНК в крови. Новые технологии и исследования, вероятно, необходимы для их перевода в клиническую помощь. [46] [47] [48]

Типы раковых биомаркеров

Биомаркеры молекулярного рака

Тип опухоли биомаркеров
грудь ER / PR (рецептор эстрогена / рецептор прогестерона) [49] [50]
HER-2 / neu [49] [50]
колоректальный EGFR [49] [50]
KRAS [49] [51]
UGT1A1 [49] [51]
желудочный HER-2 / neu [49]
СУТЬ c-KIT [49] [52]
Лейкоз / лимфома CD20 [49] [53]
CD30 [49] [54]
FIP1L1 - PDGFRalpha [49] [55]
PDGFR [49] [56]
Филадельфийская хромосома ( BCR / ABL ) [49] [57] [58]
PML / RAR-альфа [49] [59]
TPMT [49] [60]
UGT1A1 [49] [61]
легкое EML4 / ALK [49] [62] [63]
EGFR [49] [50]
KRAS [49] [50]
меланома BRAF [49] [63]
поджелудочная железа Повышенные уровни лейцина , изолейцина и валина [64]
Ссылка на основную публикацию
Adblock detector