Острый лимфоцитарный лейкоз

Острый лимфобластный лейкозострый лейкоз, который возникает из злокачественно вырожденных клеток-предшественников лимфоцитов. Это приводит к обычно быстро прогрессирующей недостаточности костного мозга (снижению функции костного мозга), ослаблению здорового кроветворения при недостатке эритроцитов и тромбоцитов. Это сопровождается нарастающей общей слабостью и склонностью к кровотечению. Количество лейкоцитов в крови может быть первоначально повышено, нормально или даже уменьшено. Из-за относительного недостатка здорового функционирования лейкоциты также являются иммунодефицитом и часто затруднены. Лечение проводится с помощью химиотерапии и также применяется лучевая терапия. Сегодня его можно вылечить более чем у 50% взрослых и примерно у 80% всех детей, проходящих интенсивную химиотерапию. Перспективы индивидуального лечения сильно зависят от наличия определенных факторов риска.

Содержание

частота

ALL - это редкое заболевание с частотой около 1,5 новых случаев / 100 000 в год во всех возрастных группах. Существует избыточный вес пациентов мужского пола (от 1,4 до 1). По оценкам, в Германии ежегодно регистрируется около 500 новых случаев у взрослых и около 500 новых случаев у детей. Точные цифры не существуют для взрослых из-за отсутствия центрального реестра рака; Цифры по детям в возрасте до 15 лет основаны на данных Немецкого регистра онкологических заболеваний, который составляет примерно 90% всех случаев. В Швейцарии и в Австрии каждые 40-50 новых случаев у взрослых и детей принимаются каждый год. [3] Для Соединенных Штатов, новые случаи в 2007 году оцениваются примерно в 5200 случаев. Пожизненный риск (пожизненный риск)страдающих от острого лимфобластного лейкоза, таким образом, составляет около 1 на 838, d. H. Около одного человека в возрасте до 838 будет заключать контракт ВСЕ в течение своей жизни. Распределение по возрастным группам показывает пик в детстве (6,5 на 100 000 детей в возрасте до 4 лет) и второй, более низкий возраст (1,5 на 100 000 в возрасте старше 80 лет). У взрослых ОЛЛ составляет менее 15% всех острых лейкозов (то есть более 85% всех заболеваний - острый миелоидный лейкоз). У детей это наоборот. ВСЕ - самая распространенная злокачественная опухоль детства

Причины и генезис

Причиной заболевания являются генетические изменения в лимфоидной клетке, которые приводят к злокачественной (злокачественной) трансформации этой клетки. Эти генетические изменения приобретаются (за редким исключением) на протяжении всей жизни и не являются ни наследственными, ни наследственными, поскольку клетки зародышевой линии (яйцеклетки, сперма) не затрагиваются. Точная причинная цепь, которая приводит к возникновению заболевания, пока не известна. Существуют факторы риска развития лейкемии (ионизирующая радиация, химические мутагены и т. Д.), Но у подавляющего большинства пациентов не удается найти конкретную причину, несмотря на тщательный поиск. Кроме того, нет никаких доказательств возможной инфекционной причины, z. Б. вирусами. Единственным исключением является Т-клеточный лейкоз взрослых в Японии, который вызван ретровирусом HTLV-1, но почти полностью отсутствует в Европе. Злокачественная трансформированная клетка и ее дочерние клетки деления клеток размножаются неконтролируемыми и несдерживаемыми и смещают нормальное образование крови (гематопоэз) в костном мозге. Поэтому ALL является клональной болезнью, d. H. Все ВСЕ клетки являются практически идентичными генетическими копиями друг друга. Злокачественные клетки накапливаются преимущественно в лимфатических органах (особенно в лимфатических узлах, селезенке, тимусе), а также в других органах, таких. Б. центральной нервной системы (ЦНС), к. Это приводит к увеличению нарушений кроветворения (недостаточность костного мозга) с анемией и тромбоцитопенией (отсутствием тромбоцитов) и связанной с этим тенденцией к кровотечению, а также с иммунодефицитом. При отсутствии лечения болезнь быстро действует. Поэтому ALL является клональной болезнью, d. H. Все ВСЕ клетки являются практически идентичными генетическими копиями друг друга. Злокачественные клетки накапливаются преимущественно в лимфатических органах (особенно в лимфатических узлах, селезенке, тимусе), а также в других органах, таких. Б. центральной нервной системы (ЦНС), к. Это приводит к увеличению нарушений кроветворения (недостаточность костного мозга) с анемией и тромбоцитопенией (отсутствием тромбоцитов) и связанной с этим тенденцией к кровотечению, а также с иммунодефицитом. При отсутствии лечения болезнь быстро действует. Поэтому ALL является клональной болезнью, d. H. Все ВСЕ клетки являются практически идентичными генетическими копиями друг друга. Злокачественные клетки накапливаются преимущественно в лимфатических органах (особенно в лимфатических узлах, селезенке, тимусе), а также в других органах, таких. Б. центральной нервной системы (ЦНС), к. Это приводит к увеличению нарушений кроветворения (недостаточность костного мозга) с анемией и тромбоцитопенией (отсутствием тромбоцитов) и связанной с этим тенденцией к кровотечению, а также с иммунодефицитом. При отсутствии лечения болезнь быстро действует. Это приводит к увеличению нарушений кроветворения (недостаточность костного мозга) с анемией и тромбоцитопенией (отсутствием тромбоцитов) и связанной с этим тенденцией к кровотечению, а также с иммунодефицитом. При отсутствии лечения болезнь быстро действует. Это приводит к увеличению нарушений кроветворения (недостаточность костного мозга) с анемией и тромбоцитопенией (отсутствием тромбоцитов) и связанной с этим тенденцией к кровотечению, а также с иммунодефицитом. При отсутствии лечения болезнь быстро действует.

симптомы

Симптомы ОЛЛ аналогичны симптомам острого миелоидного лейкоза.

Есть:

  • Нарушения кроветворения:
    • Анемия с общей слабостью, перегибами работы, усталостью
    • Отсутствие тромбоцитов (тромбоцитов), у. У. связано с тенденцией к кровотечению, з. Б. спонтанное кровотечение любого рода
    • тяжелый иммунодефицит из-за относительного отсутствия функциональных лейкоцитов (лейкоцитов) с тяжелыми инфекциями
  • часто гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки)
  • частые отеки лимфатических узлов (но не такие выраженные, как при хроническом лимфолейкозе)
  • иногда боль в костях, которая также может быть первым симптомом заболевания (особенно у детей)
  • примерно в 10% случаев менингит лейкоз (атака центральной нервной системы лейкозными клетками) u. У. с неврологическим дефицитом
  • Отек тимуса (так называемая опухоль средостения ) часто при T-ALL с у. U. верхнее влияние заторов

На момент постановки диагноза у детей с ОЛЛ наблюдаются следующие относительные частоты клинических признаков, симптомов и типичных лабораторных результатов. Последние отражают степень нарушения образования крови ALL, поскольку нормальное образование крови в костном мозге вытесняется ALL (так называемая «миелопатия смещения»).

Клинические признаки и симптомы у детей с острым лимфобластным лейкозом [4]
симптомыДоля пациентов
Лихорадка (температура> 38,5 ° С)61%
Признаки кровотечения (например, петехии или пурпура)48%
боль в костях23%
Отек лимфатических узлов (лимфаденопатия)50%
Единственное увеличение селезенки (спленомегалия)63%
Увеличение селезенки и печени (гепатоспленомегалия)68%
Лабораторные данные у детей с острым лимфобластным лейкозом [4]
Результаты лабораторных исследованийдиапазон значенийДоля пациентов
лейкоциты; WBC (лейкоциты) , «Leukos»Нормальный: 4000-12000 / мкл *
<10000 / мкл53%
От 10000 до 49000 / мкл30%
> 50000 / мкл17%
Гемоглобин; HGB, HbНормальный: 11,0-16,0 г / дл *
<7,0 г / дл43%
От 7,0 до 11,0 г / дл45%
> 11,0 г / дл12%
тромбоциты; PLT (тромбоциты) , «Тромбос»Нормальный: 150 000-450 000 / мкл *
<20000 / мкл28%
От 20 000 до 99 000 / мкл47%
> 100 000 / ул25%
* Стандартные значения для детства представляют приблизительный диапазон значений. При точном применении нормальных диапазонов они должны быть дифференцированы по возрастным группам (новорожденные, младенцы, малыши, школьники, подростки). Это особенно верно для концентрации гемоглобина и количества лейкоцитов. Чтобы проиллюстрировать отношения, эта дифференциация здесь опущена.
Лабораторные данные у взрослых с острым лимфобластным лейкозом [5]
Результаты лабораторных исследованийдиапазон значенийДоля пациентов
лейкоциты; WBC (лейкоциты) , «Leukos»Нормальный: 4000-11 000 / мкл *
<5000 / мкл27%
От 5000 до 10000 / мкл14%
> 10 000 / ул59%
Гемоглобин; HGB, HbНормально: 11,0-16,0 г / дл (женщины), 13,0-18,0 (мужчины) *
<8,0 г / дл28%
От 8,0 до 12,0 г / дл51%
> 12,0 г / дл21%
тромбоциты; PLT (тромбоциты) , «Тромбос»Нормальный: 150 000-450 000 / мкл *
<25 000 / мкл30%
От 25 000 до 150 000 / мкл55%
> 150 000 / ул15%
* Нормы для взрослых немного различаются в зависимости от лаборатории. При постановке диагноза у 92% пациентов имелись бласты в периферической крови.

Диагностика и классификация

Для постановки диагноза необходимо обследовать костный мозг, так как может случиться так, что на момент постановки диагноза не обнаруживается выведение лейкозных клеток из костного мозга в кровь. Это называется алейкемическойформой (см. Две таблицы лабораторных результатов). Если лейкозные клетки обнаруживаются в крови, но общее количество лейкоцитов не увеличивается, это называется сублейкозным течением. Если общее количество лейкоцитов увеличивается лейкозными клетками, это называется лейкозным течением. Нормальный или даже низкий уровень лейкоцитов в крови не исключает лейкемии; диагностика костного мозга имеет решающее значение.

Диагноз ВСЕ может быть сделан:

  • Доказательство, по крайней мере, от 20 до 25% лимфоцитарных бластов в костном мозге
  • Присвоение бластов лимфатической серии иммунофенотипированием (см. Ниже)
  • Доказательство характерных генетических изменений (см. Ниже)

цитоморфологические

Диагноз острого лейкоза может быть поставлен с помощью микроскопического исследования костного мозга или мазка крови с лейкозным течением. Для дальнейшей подклассификации ALL оценка морфологии клеток, в отличие от AML, играет лишь незначительную роль. В так называемой классификации FAB («французский-американский-британский») проводится различие между тремя различными морфологиями (L1, L2, L3). Это относится только к редкому подтипу L3, связанному с «зрелым B-ALL». В зрелых клетках B-ALL является особой формой ALL и может рассматриваться как лейкозное проявление лимфомы Беркитта (т.е. лимфомы Беркитта с> 20% или> 25% поражением костного мозга) и лечится таким образом. Однако различие между морфологией L1 и L2 трудно, и даже очень опытные гематологи или гематопатологи приходят сюда для разных оценок.

Частота цитоморфологических находок по классификации FAB у детей с ОЛЛ [4]
Цитоморфологический класс FABхарактеристикиДоля пациентов
FAB L1Мелкие клетки преимущественно одинакового размера, однородный хроматин, невидимые ядра или маленькие, регулярно обнаруживаемые ядрышки, очень небольшая цитоплазма, слабая или умеренная базофилия, различные степени вакуолей в цитоплазме84%
FAB L2Крупные клетки разных размеров, нерегулярный хроматин, ядро ​​с нерегулярными расщелинами и насечками, одно или более крупные ядрышки, переменный размер цитоплазмы, базофилия средней или частой степени тяжести, вакуоли в цитоплазме различной степени15%
FAB L3Крупные клетки одинакового размера, равномерно крапчатый хроматин, овальное или круглое ядро, выступающие ядрышки (также несколько), много цитоплазмы, очень сильная базофилия, часто заметные вакуоли в цитоплазме1%

Иммунофенотипирование

Решающим фактором является иммунофенотипирование лейкозных клеток, полученных из пункции крови или костного мозга, которая сегодня обычно проводится с помощью проточной цитометрии (FACS = флуоресцентно-активированная сортировка клеток ). Это используется для изучения того, находятся ли и в какой степени определенные белки на поверхности или в цитоплазме клеток. Паттерн экспрессии различных антигенов лимфоидных, миелоидных и прогениторных клеток позволяет назначать серии В или Т-клеток и определять стадию дифференцировки. Соответственно, ALL может быть выражено как B-линия ALL (с дифференцировкой B-лимфоцитов, далее подразделяется на «B-предшественник-ALL» и «зрелый (клеточный) B-ALL») или T-линию ALL(с дифференцировкой Т-лимфоцитов). лимфоцитарная дифференциация, далее подразделяемая на «T-предшественник-ALL» и «зрелый T-ALL»). В приведенной ниже таблице показана классификация острого лимфобластного лейкоза на основе структуры поверхностного антигена в соответствии с так называемой классификацией EGIL (EGIL = Европейская группа по иммунологической характеристике лейкемии ). [6] ВСЕ клетки классифицируются в соответствии с их «степенью зрелости», d. H. pro-B-ALL - это очень незрелая форма, затем следует общее ALL , за которым следует pre-B-ALL . Зрелыми В-ОЛЛ уже показывает много особенностей зрелых В-лимфоцитов в его антигенной узор. Аналогично, в серии T: pro-T→ до-T → тимусный (кортикальный) → зрелый T. Приблизительно 75% взрослых ALL могут быть отнесены к серии B-лимфоцитов и около 25% серии T-лимфоцитов. Для ALL в детском и подростковом возрасте соотношение составляет около 85%: 15%.

Иммунологическая классификация острых лимфобластных лейкозов [6]
B-lineage ВСЕТ-линия ВСЕ
про-Bобщийпре-Взрелостьпро-Tпре-Ткорковый (тимус)зрелость
В-клеточные антигены
CD19++++----
cyCD22++++----
CD79alpha++++----
cyIgM--+-----
Mig---+----
Т-клеточные антигены
cyCD3----+++/--
CD7----++++
CD2-----+++
CD1a------+-
MCD3------+/-+
Антигены прогениторных клеток
TdT+++-++++/-
HLA-DR+++++/----
CD10-++/-+/-+/-+/-+/--

Цитогенетика и молекулярная генетика

Цитогенетика и молекулярная генетика острого лейкоза являются предметом интенсивных исследований. За последние два десятилетия было опубликовано много работ, посвященных различным аспектам генетики этих заболеваний. Так сказать, генетика формирует основу для более глубокого понимания болезни.

По сути, можно сказать, что ВСЕ от ребенка или детского возраста, с точки зрения генетической основы, в некоторых случаях значительно отличаются от ВСЕМ взрослой жизни. Поэтому три возрастные группы следует рассматривать отдельно здесь:

ВСЕ в младенчестве (до года)

Для ВСЕХ детей (английская лейкемия младенцев ) характерны изменения в гене MLL на длинном плече хромосомы 11, полоса 23 («аберрации 11q23»). [7] Эти изменения связаны с неблагоприятным прогнозом. Ген MLL обычно слит хромосомными транслокациями с другими генами. На сегодняшний день известно более 50 партнеров по фьюжн. Безусловно, наиболее распространенной аберрацией является слияние с геном AF4 на хромосоме 4 (реже также ген ENL на хромосоме 19, AF9ген на хромосоме 9). В результате получается так называемый слитый белок («химерный» белок), так что действительные функции вовлеченных генов либо теряются, либо изменяются настолько, что у них возникает болезнь или болезнь.

ВСЕ в детстве (от 1 до 15 лет)

В детстве ВСЕ были найдены различные генетические изменения. Упрощенная дифференцирует генетически в настоящее время следующие группы:

  • Пациенты с гипердиплоидным набором хромосом (т.е. с увеличенными хромосомами) - прогностически благоприятны
  • Пациенты с гиподиплоидным набором хромосом (т.е. с уменьшением количества хромосом) - прогностически неблагоприятно
  • Пациенты с транслокацией хромосомы t (12; 21), приводящей к гену слияния TEL-AML1 - прогностически благоприятны [9]
  • Пациенты с транслокацией хромосомы t (9; 22), которая приводит к слиянию гена BCR-ABL - до настоящего времени прогностически неблагоприятным, с добавлением иматиниба (Gleevec) открыла новый подход к лечению, который значительно улучшает прогноз в соответствии с первоначальным исследованием результаты [10]
  • Пациенты с транслокацией хромосомы t (1; 19), которая приводит к слиянию гена E2A-PBX1 - прогностически благоприятны
  • Пациенты с MLL (см. Выше) - прогностически неблагоприятны
  • Пациенты с Т-линией ОЛЛ - прогностически неблагоприятны

Наиболее распространенным изменением является t (12; 21), которое встречается примерно в 15-20% случаев.

ВСЕ в зрелом возрасте (с 16 лет)

У взрослых те же генетические изменения обнаруживаются в принципе, что и у детей, но иногда с существенно разными частотами. Наиболее распространенным изменением является t (9; 22), которое можно обнаружить примерно в 25% случаев. T (12; 21) встречается редко (около 1%). Прогностическая ценность o. Г. Изменения у взрослых з. Т. еще не ясно выяснено (т (12; 21), т (1; 19)). В отличие от ситуации у детей, T-ALL, как правило, не считается прогностически неблагоприятным.

лечение

Прогностические факторы

ОЛЛ не является единообразным заболеванием, но у разных пациентов может протекать совсем по-другому. Некоторые пациенты показывают з. Б. хороший ответ на терапию, в то время как другие реагируют только с задержкой на терапию или быстро рецидивируют. В последние десятилетия могут быть выявлены различные факторы риска. В этом контексте факторы риска - это факторы, которые приводят к тому, что больной подвергается повышенному риску плохого реагирования на лечение или рецидива.

ВСЕ не рассматривается одинаково во всем мире. В разных странах существует несколько крупных так называемых исследовательских групп, которые проводят лечение своих пациентов в соответствии с конкретными схемами лечения. В настоящее время предпринимаются усилия для согласования методов лечения или для инициирования исследований трансграничной терапии (например, в рамках европейской сети LeukemiaNet ).

Примеры таких учебных групп:

Учебные группы для взрослых пациентов [править | Редактировать ]

  • GMALL (Немецкая многоцентровая исследовательская группа ALL) - в Германии и некоторых других странах
  • ДЖИМЕМА (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell 'Adulto) - в Италии
  • MRC (Медицинский исследовательский совет) - в Великобритании
  • PETHEMA Программа для Estudio de la Terapéutica и Hemopatia Maligna) - в Испании
  • GRAALL (Группа по изучению острого лимфобластного лейкоза у взрослых) - во Франции , Бельгии и Швейцарии
  • NILG (группа лейкемии Северной Италии) - в северной Италии
  • PALG (Группа по лечению лейкемии у взрослых) - в Польше
  • SWOG (Юго-Западная онкологическая группа) - в США

Учебные группы для детей и подростков

AIEOP-BFM-ALL , преемник ALL-BFM , многоцентровое исследование ALL-BFM , Берлин-Франкфурт-Мюнстер, для первичного заболевания - Германия, Австрия, Швейцария, z. Т. и другие европейские страны

  • COALL Cooperative ALL Study - для первичных заболеваний - Германия
  • Совместное многоцентровое исследование ALL-REZ BFM Берлин-Франкфурт-Мюнстер ALL-рецидив - для рецидива - Германия, Австрия, Швейцария
  • Совместное многоцентровое исследование ALL-SZT BFM Берлин-Франкфурт-Мюнстер Совместная трансплантация стволовых клеток - Германия, Австрия, Швейцария
  • I-BFM (Международная группа BFM) - протокол лечения на основе ALL-BFM - Европа
  • COG (Детская Онкологическая Группа) - различные протоколы - США
  • UKALL (Соединенное Королевство ALL Study Group) - протокол лечения Соединенного Королевства по изучению рака у детей
  • SFOP Société française d'oncologie pédiatrique) - Франция
  • NOPHO Северное общество детской гематологии и онкологии)

Установленные факторы риска

Почти все исследовательские группы смогли выработать следующие факторы риска - хотя терапия варьируется:

  1. Генетически обнаруженный слитый ген BCR-ABL, [11] часто (но не всегда) цитогенетически видимый как «Филадельфийская хромосома»
  2. высокий уровень лейкоцитов в периферической крови при диагностике как выражение высокой опухолевой нагрузки
  3. отсроченный ответ на терапию (особенно после индукционной фазы терапии)
  4. Генетическое обнаружение слитого гена MLL
  5. возраст пациента: у молодых пациентов шансы на выздоровление обычно значительно выше, чем у пожилых (исключение: дети в возрасте до 1 года) [12]
  6. Заражение центральной нервной системы (головного и спинного мозга) ALL [13] [14]
  7. некоторые иммунные фенотипы (например, T-линии ALL в детском и подростковом возрасте (1-18 лет)) [15]

Другие факторы риска противоречивы и не получили широкого распространения. Следует также подчеркнуть, что упомянутые выше факторы являются статистическими факторами риска, т.е. H. в отдельных случаях клиническое течение также может выглядеть иначе, чем ожидалось. Выявление факторов риска имеет важное значение, поскольку пациенты относятся к группе высокого риска с риском рецидива. Поэтому предыдущие концепции терапии для этих пациентов в первую очередь предусматривают более интенсивное лечение. Как правило, аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток наблюдается у взрослых с первой ремиссией. Однако у детей с ОЛЛ трансплантация стволовых клеток проводится только в том случае, если на это указывают специфические и редкие факторы риска, или после ремиссии ВСЕ вновь появляется (рецидивирует).

Минимальная остаточная болезнь

Минимальное остаточное заболевание (MRD) - это доля лейкозных клеток во время или после терапии. Один говорит з. Из MRD 0,001% или 10 -5 , если среди 100 000 здоровых клеток костного мозга можно найти еще одну лейкозную клетку. В настоящее время известно, что MRD является наиболее важным прогностическим фактором в лечении лейкемии вообще. Поэтому, как часть современных концепций лечения лейкемии, MRD также регулярно определяется для определения степени терапевтического ответа. Это тогда служит одновременно стратификации, d. H. пролеченным пациентам назначают различные формы лечения в зависимости от курса MRD. Цель этого - дать столько химиотерапии, сколько необходимо.

Большинство MRD определяется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Это требует высокоспециализированных лабораторий, имеющих опыт в этой конкретной диагностике. Если из-за терапии не удается довести MRD ниже определенного уровня (по крайней мере, 10 -4 ), рецидив заболевания практически предопределен. [16] [17] [18] [19]

химиотерапия

Различные процедуры химиотерапии могут быть использованы для лечения ВСЕХ.

Перед началом лечения необходимо поставить подробный диагноз, чтобы охарактеризовать ВСЕ генетически и иммуноцитологически. Это включает исследование спинномозговой жидкости люмбальной пункцией и, возможно, визуализацию центральной нервной системы (например, с помощью магнитно-резонансной томографии). Сразу после постановки диагноза лечение начинают. Это делается с помощью химиотерапии, д. H. администрацией цитостатика. Даны комбинации различных цитотоксических агентов, так как это значительно усиливает антилейкемический эффект. Лечение длится не менее 12-24 месяцев.

Упрощенно можно сказать, что лечение протекает по следующей схеме:

Индукционная терапия (возможно, как «двойная индукция») → консолидационная терапия → реиндукционная терапия → поддерживающая терапия

Индукционная фаза (1-3 месяца)

В начале есть «индукционная терапия», которая очень интенсивна и богата побочными эффектами. Наиболее важные цитотоксические препараты находятся в этой фазе

  • Кортикостероиды, например B. дексаметазон и преднизон (строго говоря, не относятся к группе цитотоксических лекарств, но кортикостероиды ингибируют пролиферацию лимфоидных иммунных клеток и, таким образом, обычно пролиферацию ВСЕХ клеток)
  • Антрациклин, например даунорубицин или доксорубицин
  • Антиметаболиты, например, B. cytarabine
  • Алкалоиды барвинка, например винкристин
  • Алкилирующие агенты , например B. циклофосфамид
  • L-аспарагиназа

В четко определенные дни курса лечения определенные в пациенте цитостатики вводятся в заранее определенных дозировках и комбинациях. Фаза индукции в исследовании AIEOP BFM ALL 2009 у детей с неосложненным курсом длится 9 недель. Его цель - оттолкнуть ВСЕ, чтобы он едва обнаруживался при пункции костного мозга через месяц после начала фазы индукции и больше не обнаруживался в конце фазы индукции. Лечение настолько интенсивное, потому что вы не хотите давать бластам какое-то время, чтобы развить резистентность к цитостатическим препаратам, и поэтому хотите добиться максимально быстрогоснижения опухолевой нагрузки .

Иногда после первой индукционной терапии подключается вторая индукционная терапия («двойная индукция»), которая включает несколько различные комбинации лекарств и также длится около месяца.

Консолидация (несколько месяцев)

Хотя ВСЕ в идеале больше не могут быть обнаружены после завершения фазы индукции, лечение будет продолжено. В противном случае прекращение лечения в это время, скорее всего, приведет к рецидиву: хотя ОЛЛ вряд ли или более не поддается обнаружению с помощью доступных методов диагностики, оно еще не полностью устранено. За фазой индукции следует «фаза консолидации». Также на этом этапе цитостатики вводятся в фиксированных дозах и интервалах.

Наиболее важные цитотоксические препараты в фазе консолидации:

  • метотрексат
  • циклофосфамид
  • цитарабин
  • Этопозид или ранее также тенипозид
  • L-аспарагиназа
  • Тиогуанин и / или 6-меркаптопурин

В частности, цитостатический метотрексат и, возможно, также цитарабин используются в импульсах в средних и высоких дозах. Тиогуанин и / или 6-меркаптопурин и / или L-аспарагиназа добавляются в качестве длительной терапии, при этом аспарагиназа из-за медленной деградации дозы каждые две недели достаточна, чтобы постоянно удерживать их в организме.

реиндукция

За фазой консолидации следует «фаза повторной индукции». В этом, аналогичном индукционной фазе, лечение снова усиливается. Используемые цитостатические агенты соответствуют агентам фазы индукции.

Индукционная фаза, фаза консолидации и фаза реиндукции также называются интенсивной фазой лечения. Общая продолжительность интенсивной фазы зависит от факторов риска и курса лечения пострадавших пациентов. Продолжительность варьируется от 6 до 12 месяцев. Стационарная госпитализация обычно требуется на этапе интенсивной терапии при введении цитостатиков и при возникновении таких осложнений, как аплазия костного мозга («на клеточном уровне»). Между отдельными циклами цитостатики пациент без проблем задерживается дома; Необходимы и полезны только амбулаторные проверки картины крови.

Поддерживающая терапия

В «поддерживающей фазе», сразу после интенсивной фазы, пациенты получают химиотерапию метотрексатом и 6-меркаптопурином. [20] В отличие от предыдущих этапов лечения, химиотерапия обычно проводится как пероральная химиотерапия (в форме таблеток) на этой стадии: 6-меркаптопурин затем принимается один раз в день, метотрексат - один раз в неделю. Пребывание в стационаре не требуется, за исключением осложнений, в отличие от интенсивной фазы. Продолжительность поддерживающей фазы варьируется в зависимости от используемого протокола терапии и составляет 6-18 месяцев. В детском и подростковом возрасте поддерживающую терапию 6-меркаптопурином и метотрексатом обычно проводят в течение двух лет после постановки диагноза или начала лечения.

Профилактика ЦНС, облучение ЦНС

Проблема большинства цитостатиков заключается в том, что они не преодолевают или плохо преодолевают гематоэнцефалический барьер. Если лейкозные клетки проникают в центральную нервную систему (ЦНС), они защищены от цитотоксических агентов и могут привести к рецидиву заболевания. Поэтому для предотвращения таких рецидивов ЦНС у всех пациентов проводится более или менее интенсивная так называемая профилактика ЦНС. Это можно сделать в двух формах. С одной стороны, как многократное повторное прямое введение цитостатиков (ii, R. метотрексат) в пространство CSF («нервная вода») с помощью люмбальной пункции (= интратекальное введение), с другой стороны, как облучение центральной нервной системы. Облучение ЦНС было стандартным, особенно в первые десятилетия лечения ВСЕХ. У детей и подростков,[21] Однако, если центральная нервная система хорошо сформировалась в начале лечения или встречаются определенные факторы риска, такие как начальное количество лейкоцитов более 100 000 на микролитр в периферической крови, облучение центральной нервной системы все равно будет на детей. [22] [23]

Облучение средостения

Если имеется сильный отек тимуса, вызванный клетками лейкемии как так называемой опухоли средостения , он локально облучается у взрослых (у детей и подростков только в абсолютно исключительных случаях, так как тимус у детей, в отличие от взрослых, все еще выполняет важные функции в иммунная система).

Контроль успеха терапии

Через регулярные промежутки времени выполняется новая пункция костного мозга для подтверждения успеха терапии. Кроме того, необходимы регулярные проверки спинномозговой жидкости (CSF) на наличие ВСЕХ клеток. Как правило, индукционная терапия, которая обычно длится около 2-3 месяцев (включая время аплазии, см. Следующий раздел), снижает «бремя опухоли лейкемии» по крайней мере в 1000-10000 раз или более.

Контроль количества крови

Лечение не может быть произвольно интенсивным и высокодозным, поскольку цитостатики имеют значительные побочные эффекты, которые ограничивают дозу. Наиболее важным побочным эффектом является угнетение костного мозга, то есть повреждение оставшегося здорового кроветворения, которое в любом случае уже значительно ослаблено у больных лейкемией. В результате химиотерапевтического лечения наблюдается длительная аплазия, d. H. почти полная недостаточность нормального кроветворения. На этом этапе, который может длиться до месяца или более, недостающие компоненты крови должны быть заменены переливаниями, и пациенту чрезвычайно угрожает инфекция из-за отсутствия иммунной системы. Немногие пациенты умирают из-за серьезных приобретенных аплазией инфекций во время лечения.

Результаты лечения [править | Редактировать ]

До появления эффективных цитотоксических препаратов диагноз «острый лимфоцитарный лейкоз» практически означал смертный приговор для больных пациентов. В зависимости от стадии заболевания больные умерли в течение нескольких дней или недель после постановки диагноза. Основными причинами смерти были тяжелые инфекции из-за тяжелого иммунодефицита, спонтанного кровотечения из-за тромбоцитопении или других осложнений (например, в случае поражения центральной нервной системы). Особенно трагичным и серьезным был тот факт, что заболевание часто поражало даже маленьких детей (ВСЕ является наиболее распространенным злокачественным заболеванием детства). В конце 1970-х годов, когда некоторые эффективные цитотоксические препараты уже были доступны, средняя 5-летняя выживаемость у взрослых пациентов с ОЛЛ в Германии была ниже 15%. У детей результаты были лучше.

В последующие годы были предприняты интенсивные усилия для улучшения результатов терапии для всех пациентов. Это было сделано посредством обширных последовательных клинических испытаний, в которых лечили пациентов. Результаты и опыт одного исследования затем послужили для планирования нового последующего исследования улучшенной терапии. В целом, общая выживаемость у всех пациентов в настоящее время составляет около 80% у детей и около 40-45% у взрослых. Эти цифры различаются, поскольку они зависят от конкретного подтипа и терапии. Дальнейшие улучшения ожидаются в будущем. Однако следует подчеркнуть, что эти цифры представляют собой средние значения. В отдельных случаях прогноз может значительно отличаться. Итак, з. Б. 20-летний пациент без факторов риска (см. Выше) ожидает значительно лучшие шансы на выздоровление, как з. Например, 65-летний пациент с факторами риска.

Будущие разработки

Большим источником надежды на будущее являются целевые лекарства , лекарства, которые гораздо более специфичны для лейкозных клеток, чем традиционные цитотоксические лекарства, и, следовательно, имеют менее серьезный профиль побочных эффектов. Примерами таких веществ являются активные ингредиенты иматиниб ( Glivec® ), нилотиниб ( Tasigna® ) и дасатиниб ( Sprycel® ), которые используются в Филадельфийской хромосоме-позитивной ALL в контексте исследований в дополнение к стандартной химиотерапии. [10] Моноклональные антитела, такие как ритуксимаб или алемтузумаб, или биспецифичные антитела блинатумомаб также будут влиять на будущие схемы лечения ОЛЛ.

Фактически, L-аспарагиназа, которая входит в стандартный набор химиотерапевтических средств, применяемых против ALL на протяжении десятилетий, является целевым лекарственным средством : она расщепляет аминокислоту в крови, а именно аспарагин, который нормальные клетки организма могут образовывать из других аминокислот. , но ВСЕ клетки как правило нет. Таким образом, L-аспарагиназа в крови вызывает голодание клеток лейкемии и в то же время имеет мало побочных эффектов на другие клетки. Однако первоначально используемая L-аспарагиназа часто вызывала аллергию у пациента, в результате чего их нельзя было давать дальше или они оказывались неэффективными в любом случае из-за аллергической защиты организма пациента. Модификации (PEG-L-аспарагиназа, Эрвиназа) должны помочь увеличить долю пациентов, которым можно назначать аспарагиназу в течение длительного периода времени.

история

Термин «лейкемия» был придуман Рудольфом Вирховом [24] [25] в 1845 году почти одновременно с шотландским патологом Джоном Хьюзом Беннеттом [26] и французом Альфредом Донне [27] [28] и независимо от него.клиническая картина лейкемии (возможно, хронического миелолейкоза). В последующие годы Вирхов разработал свою концепцию «клеточной патологии», которая стала фундаментальной для патологии. В 1868 году Эрнст Нейман впервые описал костный мозг как образовательный сайт для клеток крови, а затем также разработал теорию гемопоэза для стволовых клеток. После появления синтетических химических красителей Пол Эрлих в 1877 году разработал методику окрашивания мазков крови, что позволило более точно различать лейкоциты. Вильгельм Эбштейн ввел термин «острый лейкоз» в 1889 году в отличие от хронического лейкоза. Мослер описал в 1879 году впервые методику исследования костного мозга для диагностики лейкемии. [31] ВВ 1900 году Отто Наегели ввел классификацию лейкозов на «миелоидный» и «лимфатический». [32]

Однако первый настоящий терапевтический успех в смысле (временной) ремиссии заболевания мог быть достигнут только после разработки первых цитотоксических лекарств. В 1948 году Сидни Фарбер преуспел в том, чтобы вызвать транзиторные ремиссии у детей с острым лимфобластным лейкозом, введя аминоптерин, антагонист фолиевой кислоты, в Бостоне. [33]В 1950-х годах были разработаны или обнаружены более активные ВСЕ цитотоксические препараты: 6-меркаптопурин Джорджа Хитчингса и Гертруда Элион, алкалоиды барвинка Роберта Лейнга Нобла и глюкокортикоиды. Тем не менее, первые выжившие в течение длительного времени не существовали, пока систематически не испытывались комбинированные методы лечения с различными цитотоксическими агентами. Инновационный проект был основан в 1962 году в Мемфисе / Теннесси, детской исследовательской больнице Св. Иуды. При его первом режиссере Дональде Пинкеле были Total Therapyисследования, которые включали комбинированную терапию различных цитостатиков с профилактикой ЦНС (интратекальное введение лекарств или облучение ЦНС). Начало сегодняшней так называемой исследовательской группы BFM (BFM = Berlin F rankfurt Münster), которая сегодня представляет собой крупнейшую в мире исследовательскую группу по терапии для детей, было положено в 1970-х годах. Первопроходцем в этой области был Хансйорг Рим в Европе (сначала в Берлине, затем в Ганноверской медицинской школе). В конце 1970-х годов были также проведены первые многоцентровые исследования терапии у взрослых для ОЛЛ.

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector